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2021年4月23日，欧足联宣布延边足球网都柏林和毕尔巴鄂均因无法承诺观众入场被取消举办资格，塞维利亚接管4场比赛。

比赛由南美洲足球联合会的10个成员国巴西、阿根廷、乌拉圭、巴拉圭、智利、哥伦比延边足球网亚、厄瓜多尔、秘鲁、委内瑞拉、玻利维亚，再加上中北美州的墨西哥国内联赛球队参加，2005年之后参赛名额的分配为巴西和阿根廷各有5个，其它9个国家皆有3个，另外卫冕冠军不占用所在国家名额，他们将直接晋级32强小组赛。

欧洲冠军联赛共分为三个部分，分别是资格赛阶段、附加赛阶段和正赛阶段。资格赛阶段包括第一轮资格赛、第二轮资格赛和第三轮资格赛。欧冠资格赛和欧冠附加赛均为主客场两回合赛制，第二轮资格赛、第三轮资格赛和附加赛分为“冠军之路”和“联赛之路”。正赛阶段由联赛阶段、淘汰赛及决赛组成。联赛阶段共有36队参加，分为4档，每档9队，每支球队将与4个分档中分别随机抽取的延边足球网2队各进行一场比赛，主客场由抽签决定。积分前8名直接进入16强，积分第9-24名球队进行淘汰赛附加赛，主客场两回合比赛优胜者进入16强。1/8决赛、1/4决赛和半决赛为主客场两回合比赛，决赛在中立场地进行，不设三四名比赛。对阵双方若在90分钟常规时间结束后打平会进入30分钟加时赛，加时赛仍未分胜负则进入点球大战，欧冠冠军可获得次赛季欧洲冠军联赛正赛资格。